CDK4/6扼制剂（CDK4/6i）聚会内分泌休养是晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线圭臬休养形式1，但耐药问题难以幸免，精确检测和精确休养已成为冲破耐药瓶颈的中枢思谋。PIK3CA/AKT/PTEN信号通路的颠倒活化是CDK4/6i耐药的主要机制之一，通路的级联反应犹如“多米诺效应”，常常“牵一发而动全身”，亟待有用改善。

　　2025年4月18日，国度药品监督惩处局（NMPA）慎重批准卡匹色替聚会氟维司群，用于转化性阶段至少继承过一种内分泌休养后疾病阐扬，或在赞助休养时刻或完成赞助休养后12个月内复发的，且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路改变的局部晚期或转化性HR+/HER2-乳腺癌成东说念主患者休养，为CDK4/6i经治失败患者带来了新的休养遴荐。

　　为此，本报特邀中山大学孙逸仙回来病院龚畅教悔，瓦解CDK4/6i耐药机制，劝诱药物作用旨趣及扣问数据，共享耐药破解之说念。

　　检测先行，寻找“盼望”

　　精确休养赋能冲破CDK4/6i耐药窘境

　　精确休养是晚期HR+/HER2-乳腺癌休养的标的和但愿，精确检测则是其前提和依据，《好意思国国度空洞癌症收罗（NCCN）乳腺癌临床推行指南》《中国晚期乳腺癌顺序诊疗指南（2024版）》2-3等国表里泰斗指南均强调了精确检测在同样休养中的遑急性，包括对PIK3CA、AKT、PTEN等靶点的检测。

　　PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路颠倒活化是晚期HR+/HER2-乳腺癌患者对CDK4/6i产生得到性耐药的主要身分4-5。PI3K眷属是PAM通路的起初6-7，《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2025版）1新增了“PIK3CA基因突变检测”章节，与《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测众人共鸣（2025版）》8一致提出对HR+/HER2-局部晚期或转化性乳腺癌患者一线休养前老例进行PIK3CA基因检测。现在临床可及的相应靶向药物主要有PI3Kα（由PIK3CA基因编码，属于Ⅰ型PI3K的一种亚型）扼制剂（PI3Kαi）和PAM通路扼制剂，但由于PAM通路存在多重反馈转换机制6,9，举例，PTEN是PAM通路遑急的负转换因子，PTEN基因突变/改变可导致PAM通路握续激活，从而使细胞握续增殖，影响患者预后10。由此可见，扼制PI3Kα并不成整个阻断下流信号传导，截止了PI3Kɑi的临床疗效。

　　导致PI3Kɑi的临床疗效受限的遑急机制包括：（1）PTEN改变是PIK3CA突变患者对PI3Kαi耐药的知识趣制11-12，亦然HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CDK4/6i耐药的遑急“推手”。（2）AKT是PAM信号通路的“总开关”，不仅通过调控下流靶点收罗运行肿瘤孕育与生涯，还能通过反馈转换机制影响上游信号元件13-14，可世俗反应PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT1突变等上游变异，罢了对PAM信号通路的全面调控，其中AKT1亚型在肿瘤的肇始时势饰演着遑急变装15。基础扣问阐发，AKT扼制剂（AKTi）可扼制通盘这个词PAM通路16。临床扣问进一步表示，AKTi可逆转PTEN缺失引起的CDK4/6i和PI3Kαi交叉耐药17。

　　由此可见，AKT分子是瞻望临床诊疗效果的要津“支点”和分子靶点，而卡匹色替当作现在HR+/HER2-晚期乳腺癌边界环球首个获好意思国食物药品监督惩处局（FDA）批准的AKTi，亦然HR+/HER2-晚期乳腺癌休养边界中国首个针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变东说念主群均获益的PAM通路扼制剂，为临床提供了新式的精确休养用药。因此，在有靶向药物可及、有行业顺序可循（图1）的布景下，临床关于晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6i耐药患者，积极检测以AKT为中心的PIK3CA/AKT/PTEN级联反应这一耐药机制中的要津靶点，是寻找精确休养机会、争取更大生涯获益的遑急阶梯。

　　图1：NCCN指南保举检测PIK3CA、AKT、PTEN靶点同样卡匹色替用药2

　　荆棘“截流”，“一箭三雕”

　　卡匹色替全通路阻断、广东说念主群袒护

　　基于PIK3CA/AKT/PTEN级联反应的脾性，卡匹色替作用机制的独到上风在于：宗旨靶点边界上，径直靶向PAM通路的中心节点——AKT，通过双重阻断上/下流信号的独到机制高效抗肿瘤，即在促肿瘤孕育的下流效应产生之前，便可阻断包括PIK3CA激活突变、PTEN缺失及AKT1本人激活突变在内的上游颠倒信号传导18-25（图2），罢了“一箭三雕”之效；由此，获益东说念主群边界上，卡匹色替全面袒护了PIK3CA/AKT/PTEN任一基因改变的患者，省略惠及更世俗的群体。

　　图2：卡匹色替径直靶向PAM通路的中心节点AKT，双重阻断上/下流信号18-20

　　比拟之下，PI3Kɑi的宗旨靶点、疗效边界、获益东说念主群则相对局限。具体而言，PI3Kɑi仅作用于PI3Kɑ，而当存在PIK3CA回话突变、PI3Kβ/δ等亚型颠倒、PTEN缺失、AKT1突变及葡萄糖-胰岛素反馈通路导致的PI3K信号再激活等常见的上、下流其他颠倒情况26-28时，由于PI3Kɑi王人无法径直或盘曲干与这些靶点，此时患者王人具有较高的PI3Kɑi耐药风险。现在，已上市的PI3Kɑi药物的临床扣问关于AKT/PTEN改变患者也空泛获益凭据。

　　“三全其好意思”，大幅获益

　　卡匹色替全面惠及PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变东说念主群

　　2023年发表于《新英格兰医学杂志》的CAPItello-291扣问24全面确证了卡匹色替为转化性阶段至少继承过一种内分泌休养后疾病阐扬，或在赞助休养时刻或完成赞助休养后12个月内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者总东说念主群及不同基因特征东说念主群带来的全面获益。总东说念主群中，与对照组（安危剂+氟维司群）比拟，卡匹色替+氟维司群组中位无阐扬生涯期（mPFS）延迟了1倍（7.2个月 vs 3.6个月），疾病阐扬或死字风险裁汰达40%[风险比（HR）=0.6，95%信得过区间（CI）：0.51~0.71，P＜0.001]。

　　关于PIK3CA/AKT1/PTEN改变亚组，卡匹色替+氟维司群聚会休养显耀延迟mPFS至7.3个月，对照组为3.1个月，裁汰了50%的疾病阐扬或死字风险（HR=0.5，95%CI：0.38~0.65，P＜0.001）。同期，卡匹色替对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中所干系键基因改变均有用，且对不同基因改变亚组裁汰疾病阐扬风险历程左近（仅PIK3CA改变：mPFS 5.6 个月vs 2.1个月，HR=0.51；仅AKT1改变：mPFS 9.1个月vs 3.7个月，HR=0.51；仅PTEN改变：mPFS 9.1个月vs 3.6个月，HR=0.43）（图3）。

　　图3：卡匹色替对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中所干系键基因改变均有用

　　此外，CAPItello-291扣问亦然HR+/HER2-乳腺癌边界环球首个主要纳入CDK4/6i经治东说念主群（占比高达69%）的靶向内分泌Ⅲ期扣问，关于CDK4/6i经治且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改变亚组，HR值低至0.49，PFS近3倍获益（5.5个月vs 2.0个月）（图4），在CDK4/6i耐药边界罢了了冲破；且不管CDK4/6i经治时刻吊祭（＜12个月或≥12个月），患者均可从卡匹色替+氟维司群聚会休养中完终生涯获益。

　　图4：CAPItello-291扣问CDK4/6i经治伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者PFS近3倍获益

　　基于该扣问的冲破性数据，卡匹色替已在国内获批上市，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌“高特异、广袒护”二线精确休养的新纪元。

　　小结

　　跟着靶向药物的丰富和可及，鉴于PIK3CA/AKT/PTEN改变在晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6i耐药中的要津作用，尤其是AKT当作PAM通路的中枢肠位，积极检测这些遑急靶点在国表里指南/共鸣中日益高潮到新的高度。卡匹色替当作中国HR+/HER2-晚期乳腺癌边界首个针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变东说念主群均获益的PAM通路扼制剂，冲破了PI3Kαi单一靶点、耐药常见、作用有限的局限，为CDK4/6i耐药休养带来了兼具高特异性与广袒护性的理思之选。CAPItello-291扣问为卡匹色替的全东说念主群获益上风提供了高档别确证性临床凭据。笃信在新药可及的近况下，在新版指南/共鸣的股东和引颈下，卡匹色替将助力晚期HR+/HER2-乳腺癌精确休养迈上新的台阶，为更多患者带去获益但愿！

　　参考文件

　　1. 中国临床肿瘤学会指南责任委员会. 北京:东说念主民卫生出书社,2025．

　　2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines for Breast Cancer. Version 4.2025.

　　3. 国度肿瘤质控中心乳腺癌众人委员会等. 中华肿瘤杂志,2024,46(12):1079-1106.

　　4. Pernas S, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018;10:1758835918786451.

　　5. Cai Z, et al. Sci China Life Sci. 2023 Jan;66(1):94-109.

　　6. Alves C, Ditzel HJ. Int J Mol Sci. 2023;24:4522.

　　7. Thorpe L, et al. Nat Rev Cancer. 2015;15:7–24.

　　8. 中华医学会病理学分会等.中华病理学杂志,2025,54(2):120-125.

　　9. Miller TW, et al. Breast Cancer Res. 2011;13:224.

　　10. Glaviano A,et al. Mol Cancer. 2023 Aug 18;22(1):138.

　　11. DejanJuric, et al. Nature . 2015 Feb 12;518(7538):240-244.

　　12. Razavi P, et al. Nat Cancer. 2020 Apr;1(4):382-393.

　　13. Ebrahimnezhad M, et al. Biomed Pharmacother 2023:169:115900.

　　14. Miricescu D, et al. Int J Mol Sci. 2020;22:173.

　　15. Hinz N, et al. Cell Commun Signal. 2019 Nov 21;17(1):154.

　　16. Mei-Ling Chen, et al. Genes Dev . 2006 Jun 15;20(12):1569-1574.

　　17. Carlotta Costa, et al. Cancer Discov . 2020 Jan;10(1):72-85.

　　18. Alves CL and Ditzel HJ. Int J Mol Sci. 2023;24:4522.

　　19. Miller TW, et al. Breast Cancer Res. 2011;13:224.

　　20. du Rusquec P, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1–12.

　　21. Miricescu D, et al. Int J Mol Sci. 2020;22:173.

　　22. Davies BR, et al. Mol Cancer Ther. 2012;11:873–887.

　　23. Dong C, et al. Front Pharmacol. 2021;12:628690.

　　24. Turner N, et al. N Engl J Med. 2023;388:2058–2070.

　　25. AstraZeneca. Capivasertib Prescribing Information. November 2023. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/218197s000lbl.pdf. (Accessed November 2024).

　　26. Li H, et al. Mol Cancer. 2024;23:164.

　　27. Varkaris A, et al. Cancer Discov. 2024;14:227–239.

　　28. Ralitsa R Madsen, et al. Trends Mol Med . 2018 Oct;24(10):856-870.

　　众人简历

　　龚畅 教悔

　　中山大学孙逸仙回来病院 逸仙乳腺肿瘤病院

　　乳腺外科教悔三级/二级主任医生 外科学博士 博士生导师

　　乳腺会诊专业主任 乳腺肿瘤中心第二员工党支部文书

　　社会任职：中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委、中国抗癌协会乳腺癌专委会委员、中国女医生协会乳腺专委会常委、中国女医生协会临床肿瘤专委会委员、广东省医生协会乳腺专业医生分会副主委、广东省精确医学期骗分会癌症早筛早诊分会副主委、广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委 、广东省临床医学学会泛眷属遗传性肿瘤防控专委会副主委

　　学术成就：主握科技部国度要点研发策动（课题组长）1项、国度科技更正20230（课题组长）1项，国度当然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、栽种部、广东省杰青等东说念主才样式5项。主编东说念主卫出书社专著《组织记号在乳腺疾病精确诊疗中的期骗》。扣问恶果获广东省科技逾越二等奖（第一完成东说念主），并被中国年青乳腺癌诊疗众人共鸣以及包括扣问生讲义《疾病学基础》《肿瘤学》在内的17本参与编写的专著援用。获专利10项,建立软件2项。以第一/通信在Cancer Cell，Cell Reports Medicine，Med, Medcomm，Molecular Cancer，Cancer Research，Advanced Science，Nature Communications 发表论文43篇，总援用2771次，高被引论文3篇。

　　本文由龚畅教悔审校开yun体育网